サリドマイドについて

サリドマイドは1950年代に催眠薬として開発され世界各国で販売されたが、妊娠中の女性が服用することにより胎児に重度の先天異常を引き起こしたため、世界各国で販売中止と回収の措置がとられた薬剤である。

しかし、1965年に重篤ならい性結節性紅斑に対してサリドマイドが有効であることが報告され、1998年には米国において、らい性結節性紅斑治療薬として承認されている。

一方で1999年には治療抵抗性の多発性骨髄腫に対する有効性が報告され、2006年に米国で、2008年に本邦で多発性骨髄腫の治療薬として承認された。現在、サリドマイドは多発性骨髄腫及びらい性結節性紅斑の治療薬として世界10カ国以上で承認されている。

最近ではサリドマイド誘導体のレナリドミド及びポマリドミドが多発性骨髄腫の治療薬として承認されている。

これらの薬剤については、催奇形性が認められていることから、胎児への薬剤曝露を防止するための厳格な管理手順として、「サリドマイド製剤安全管理手順（TERMS）」、「レブラミド・ポマリスト適正管理手順（RevMate）」の実施が義務付けられている。今年度の診療報酬改定では、厳格な安全管理が必要な医薬品の管理に対する評価として、「特定薬剤治療管理料２　100点」が算定可能となった。

（投稿者　小森）

CRAB symptoms クラブ症状

👀 多発性骨髄腫の典型的所見

• HyperCalcemia（高カルシウム血症）
• Renal insufficiency（腎障害）
• Anemia（貧血）
• Bone lesions（骨病変）

👂 CRAB症状の頻度・意義

• 米国の癌研究所を受診した多発性骨髄腫170例の後ろ向き解析：74%がCRAB症状，20%が非CRAB症状，6%が混在（つまりCRAB症状＋非CRAB症状）
• CRAB以外の症状は頻度順に神経障害，髄外侵襲，過剰粘液症候群，アミロイドーシス，出血凝固障害，全身症状（例：発熱や体重減少）など
• CRAB症状を呈する患者の生存率と非CRAB症状の患者の生存率との間に有意な差はなかった（両群のKaplan-Meier推定値に有意差は検出されず）

参考）Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2010;10:464-8

💁 多発性骨髄腫に関する過去投稿は コチラ

（投稿者　川崎）

リンパ節腫脹の鑑別：CHICAGO

👽リンパ節腫脹を生じる一般的な原因の頭字語

Cancers（がん） 

• 血液系悪性腫瘍：ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性・慢性白血病、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫（稀）、全身性肥満細胞症
• 転移性 "固形 "腫瘍：乳癌、肺癌、腎細胞癌、前立腺癌、その他

Hypersensitivity syndromes（過敏症症候群）

• 血清病
• 薬剤感受性：ジフェニルヒダントイン、カルバマゼピン、プリミドン、金、アロプリノール、インドメタシン、スルホンアミド、その他
• シリコン反応
• ワクチン関連
• 移植片対宿主病

Infections（感染症）

• ウイルス性：伝染性単核球症（Epstein-Barrウイルス）、サイトメガロウイルス、伝染性肝炎、ワクチン後リンパ節炎、アデノウイルス、帯状疱疹、HIV/AIDS、ヒトT-リンパトロピックウイルス1型
• 細菌性：皮膚感染症（ブドウ球菌、連鎖球菌）、ネコひっかき病、甲状腺腫、メリオイデス症、結核、非定型抗酸菌症、原発性および続発性梅毒
• クラミジア：性病性リンパ肉芽腫
• 原虫性：トキソプラズマ症
• 真菌症：ヒストプラスマ症、コクシジオイデス真菌症
• リケッチア：ツツガムシ病
• 寄生虫症：フィラリア症

Connective tissue diseases（結合組織病）

• 関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、混合結合組織病、シェーグレン症候群

Atypical lymphoproliferative disorders（非定型リンパ増殖性疾患）

• 血管毛包性（巨大）リンパ節過形成（キャッスルマン病）、異プロテイン血症を伴う血管免疫芽球性リンパ節症、血管中心性免疫増殖性疾患、リンパ腫様肉芽腫症、ヴェゲナー肉芽腫症

Granulomatous disorders（肉芽腫性疾患）

• 結核、ヒストプラスマ症、マイコバクテリア感染症、クリプトコッカス、珪肺症、ベリリウム症、ネコひっかき病

Other unusual causes of lymphadenopathy（その他のリンパ節腫脹の異常な原因）

• リンパ節の炎症性偽腫瘍、組織球性壊死性リンパ節炎（菊池リンパ節炎）、大量のリンパ節症を伴う洞組織球症（Rosai-Dorfman病）、洞の血管変化、胚中心部の進行性変化

引用）Am Fam Physician 2001;63:138-40

😎 独り言

• CHICAGOとうまくまとまっているけど，無理して覚えてもいつも使う環境でなければすぐに忘れます．もっとも毎日鑑別する環境なら覚えなくても勝手に身につきます．こういう語呂って時々見直して頭の整理をするのがいいのかな〜と思います．あとどうしても診断がつかない時の網羅的検索用 😙
• 他にもALL AGES (age, location, length of time present, associated signs and symptoms, generalized lymphadenopathy, extranodal associations, splenomegaly and fever／年齢、部位、発症期間、関連徴候・症状、全身リンパ節腫脹、節外関連、脾臓腫脹、発熱）などもあります．

💁 語呂合わせに関する過去の投稿 ➜ コチラ

（投稿者　川崎）

クイズ：巨大脾腫

問題 巨大脾腫を生じることが稀な病態はどれか。

 多発性骨髄腫
 真性多血症
 骨髄線維症
 慢性骨髄性白血病

判定

📐 脾腫（Splenomegaly）

• 原発性骨髄線維症（primary myelofibrosis; PMF）は骨髄増殖性腫瘍に分類され，髄外造血のために脾腫が出現する．血算で血液疾患を疑えば，身体所見で脾腫の有無は確認しておきたい．その他の血液疾患では，非ホジキンリンパ腫や有毛細胞白血病なども巨大脾腫を呈してくる．
• 特発性門脈圧亢進症も巨大脾腫を呈する．脾腫を生じる他の疾患には，肝硬変やゴーシェ病，うっ血，感染症（結核やマラリア，伝染性単核球症など），先天性溶血性貧血，先天性代謝異常症，アミロイドーシス，ヘモシデローシス，バンチ症候群，フェルティ症候群などがある．

💫 脾腫に関連する過去の投稿 ➜ コチラ

（投稿者　川崎）

VEXAS syndrome ベクサス症候群

• VEXAS＝Vacuoles, E1 Enzyme, X chromosome, Autoinflammatory, Somatic（液胞，E1酵素，X連鎖，自己炎症，体細胞）
• X染色体上にあるユビキチン活性化酵素E1（UBA1）に影響を与える細胞変異に基づく致命的な治療抵抗性の炎症性疾患
• アメリカ国立衛生研究所のBeckらが25人の男性患者を解析して提唱した病態（N Engl J Med 2020;383:2628-2638）
• 再発性多発性軟骨炎・Sweet症候群・結節性多発動脈炎・巨細胞性動脈炎・骨髄異形成症候群・多発性骨髄腫に類似
• 成人後期（通常は50歳〜）の男性に発生して，現時点では高用量のコルチコステロイド療法を行うが進行性で死亡率は高い

（投稿者　川崎）

関節炎の鑑別診断

🐧 診断のポイント

• 問診が大切：既往歴，家族歴，始まりと経過，持続時間，部位，朝のこわばり他
• 関節外疼痛の除外：筋なら筋肉把握痛，腱や関節周囲なら伸展〜屈曲の時に疼痛
• 関節痛なら分類：単発性か多発性＆急性（発赤と熱感）か慢性で鑑別（下図〜）

（日内会誌　2010;99:2389-91）

🐤 急性関節炎を呈する主な疾患（引用）

• 細菌性関節炎 ➜ 好発部位は大関節，免疫能低下したものが罹患しやすい
• 痛風 ➜ 好発部位は第一足趾節関節，ときに足・足根・膝関節，中年男性に多い
• 偽痛風 ➜ 好発部位は膝関節，中高年
• 急性骨髄炎 ➜ 脛骨・大腿骨・上腕骨などの長管骨の骨幹端に多い．乳幼児
• 機能的関節内障害 ➜ 膝の半月板・十字靭帯などの外傷
• 出血 ➜ ロッキング現象，外傷，滑膜血管腫，血友病，色素性絨毛性結節性滑膜炎

🐦 慢性関節炎を呈する主な疾患（引用）

• 結核性及び真菌性関節炎 ➜ 免疫能の低下したもの，結核では成人の場合，膝関節 小児では脊椎・股関節
• 変形性関節症 ➜ 肥満者・高齢者・膝・遠位指節間関節
• Charcot関節症 ➜ 基礎疾患に糖尿病・梅毒・脊髄空洞症などがある
• 機械的関節損傷 ➜ 膝の半月板・十字靭帯損傷
• 離断性骨軟骨症 ➜ 思春期から青年期の男性，膝
• 無菌性骨壊死 ➜ 大腿骨頭，長期間の副腎皮質ステロイド薬服用者 アルコール中毒，肝硬変などの患者にみられる
• サルコイドーシス ➜ 手，足などの対称性多発性関節炎
• 色素絨毛性結節性滑膜炎 ➜ 膝，青年
• 滑膜骨軟骨腫 ➜ 膝，30〜50歳代

（投稿者　川崎）

アニオンギャップ

【アニオンギャップ】 細胞外液の通常測定可能な主要イオンであるNa＋，K＋，Cl−，HCO３−濃度の間には，健常人ではNa＋−（Cl−＋HCO３−）≦12±2mEq/Lなどの関係式が示されている。 ER診療においては、血液ガス分析（静脈でよい）で様々な情報を得ることができる。 【臨床的意義】 代謝性アシドーシスにはアニオンギャップの増加する場合と正常な場合があり、臨床上その増減を知ることは重要である。 1)アニオンギャップが上昇するもの ①ケトン性アシドーシス②尿毒症性アシドーシス③乳酸性アシドーシス④薬物中毒−サリチル酸、メタノール。 2)アニオンギャップが上昇しないもの ①腸管からのHCO3-の喪失②腎からのHCO3-の喪失③酸の負荷(アミノ酸輸液)。 3)アニオンギャップが減少するもの IgG型多発性骨髄腫。 

　　　　　　　　　【1行ポイント】　代謝性アシドーシスではアニオン・ギャップを見る

（投稿者　安田）

👂 最近の耳学問

• ASの重症度評価でLVOTのVTI（velocity—time integral [時にVTI]; 左室流出路速度時間積分値）を大動脈弁のVTIで割った指標 VTI ratio が0.25以下であれば高度AS，0.25～0.50なら中等度ASと考える．
• Lamble疣贅は大動脈弁の閉鎖ラインに発生するひも状構造物で，弁の摩耗と損傷から生じ，最終的に線維化する．
• 心電図と心エコー図で左室肥大の有無に乖離があればκ/λ比を確認 → 正常ならATTR心アミロイドーシスを考えHMDPシンチグラフィなど，κ/λ比が異常ならALアミロイドｰシスを疑い口唇唾液腺生検などを行う．
• 免疫グロブリン分子はH鎖（heavy chain）とL鎖（light chain）から構成され，L鎖にはκとλの2つのタイプが存在する．κ/λ比の正常目安は0.25～1.70程度で，多発性骨髄腫や形質細胞腫ではκ/λ比が大きく変動（例：100以上）
• PA治療薬はPG製剤のセレキシパグ（ウプトラビ錠）を除いてNO製剤（ニトログリセリン，硝酸イソソルビド，ニコランジル）とは併用禁忌
• sCG刺激薬の邦名は可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬で，ベルイシグアト（ベリキューボ錠：効能は慢性心不全）とリオシグアト（アデムパス錠：効能は慢性血栓塞栓性肺高血圧症と肺動脈性肺高血圧症）
• PA治療のsCG刺激薬（リオシグアト）は，PDE5（ホスホジエステラーゼ5）阻害薬（タダラフィルやシルデナフィル）と併用することはできない．
• 抗アミロイド抗体レカネマブ（レケンビ点滴）の治療中に生じたアミロイド関連画像異常（ARIA: Amyloid-related imaging abnormalities，アリア）に対する静注血栓溶解（rt-PA）療法は適応外（禁忌）とはしないものの通常より慎重に適応を判断すべき．
• 4D Flow MRIは3D cine phase contrast MRIで，撮像範囲内の血流ベクトルを時相分解して全て収集することで，任意の血管の血流を自由に解析することが可能な撮像法（非侵襲的に血行動態が視覚的に評価可能）

💁 耳学問に関する過去の投稿 ➜ コチラ

（投稿者　川崎）

松下金曜会 「疲労」

疲労のレッドフラッグと重篤な疾患

1. 発熱，寝汗　⇒　感染，リンパ腫，不顕性新生物
2. 体重減少　⇒　感染，悪性腫瘍，吸収不良，甲状腺疾患，うつ病，摂食障害
3. リンパ節腫脹　⇒　HIV，感染性単核球症，リンパ腫，梅毒
4. 過度の渇き　⇒　糖尿病，尿崩症
5. 背部痛，びまん性骨痛　⇒　転移性癌，多発性骨髄腫
6. 複視，発話困難または咀嚼困難，咀嚼時の痛み　⇒　重症無力症，側頭動脈炎

参考書籍：「聞く技術 答えは患者の中にある」

（投稿者　川崎）

松下金曜会 「体重減少」

体重減少のレッドフラッグと重篤な原因

1. 嚥下障害，早期満腹感，タール便　⇒　消化器系疾患
2. 新規発症の背部痛または神経欠損　⇒　前立腺癌，肺癌，乳癌，腎癌，多発性骨髄腫
3. 過度の渇きまたは神経質　⇒　内分泌障害
4. 身体イメージ障害　⇒　神経性食欲不振または過食症
5. 涙もろい，疲労，快感消失歴　⇒　うつ病

参考書籍：「聞く技術 答えは患者の中にある」

（投稿者　川崎）

心電図クイズ（倦怠感）

心電図でQT間隔の短縮が目立つ（特にV2, V3誘導）　➜　高カルシウム血症が疑われる

• 本例の血清Ca濃度は18.5 mg/dL（補正値）
• 最終的に多発性骨髄腫と診断された

👻 ポイント 👻　高Ca血症とくればQT短縮（一見ST上昇のように見える）

高Ca血症でQT短縮をきたした自験例　➜　症例1　・　症例2

（投稿者　川崎）

肺胞出血

要約 💨

• 原因は多岐にわたるが最多基礎疾患は抗好中球細胞質抗体関連血管炎や全身性エリテマトーデスなどの膠原病（関連疾患）
• 症状（呼吸困難感）と画像（びまん性浸潤影）から肺胞出血を疑う必要がある（喀血や血痰は欠くことが少なくない）
• 気管支肺胞洗浄（BAL：Broncho-alveolar lavage）で診断し，治療はステロイドや免疫抑制薬，血漿交換など

参考）日内会誌 2001;90:1393-8

原因 💨💨

1，毛細血管炎による肺胞出血

• 顕微鏡的多発血管炎（MPA）
• Wegener肉芽腫症（WG）
• 全身性エリテマトーデス（SLE)
• Goodpasture症候群（GS）
• 抗リン脂質抗体症候群（APS）
• Churg-Strauss症候群
• Behçet's病
• Henoch-Schonlein紫斑病
• IgA腎症
• クリオグロブリン血症
• その他の膠原病（PM，MCTD，RA，SSc）・膠原病関連疾患
• 一部の薬剤性（ジフェニルヒダントイン，ぺニシラミン，プロピルチオウラシル，その他）

2，その他の原因による肺胞出血

• 骨髄移植後
• 心臓アミロイドーシス
• 僧帽弁狭窄症
• 汎発性面管内凝固症候群（DIC）
• びまん性肺胞障害（DAD）
• 肺血管肉腫
• 肺毛細血管腫
• 肺リンパ脈管筋腫症
• 一部の薬剤性
• 中毒物質吸入（isocyanateなど）
• 特発性肺ヘモジデローシス

参考）日内会誌 2001;90:1393-8

（投稿者　川崎）